COVID-19-双重效应的抗病毒策略

- 编辑:大众自然网 -

COVID-19-双重效应的抗病毒策略

当SARS-CoV-2病毒穿透人类细胞时,它会让人类宿主细胞产生相应的蛋白质。其中一种被称为PLpro的病毒蛋白质对病毒的复制和快速传播至关重要。由歌德大学、法兰克福大学医院和马克斯·普朗克生物物理研究所领导的一个国际研究小组现在发现,这种病毒酶的药理学抑制不仅能阻止病毒复制,同时还能增强抗病毒免疫反应。

在感染的情况下,SARS-CoV-2病毒必须克服人体的各种防御机制,包括它的非特异性或先天免疫防御。在这个过程中,被感染的体细胞释放出信使物质,即1型干扰素。这些吸引自然杀伤细胞,杀死被感染的细胞。

SARS-CoV-2病毒如此成功(也因此如此危险)的原因之一是,它可以抑制非特异性免疫反应。此外,它可以让人类细胞产生病毒蛋白PLpro(类木瓜蛋白酶)。PLpro有两种功能:一是参与新病毒颗粒的成熟和释放,二是抑制1型干扰素的发育。德国和荷兰的研究人员现在已经能够在细胞培养实验中监测这些过程。此外,如果它们阻断了PLpro,病毒的产生就会受到抑制,同时人类细胞的先天免疫反应也会增强。马克斯·普朗克生物物理研究所的Laura Schulz和Ahmad Reza Mehdipour和加兴的马克斯·普朗克计算和数据设施的分子动力学计算为阐明潜在的机制和更好地理解抑制剂的结合做出了重大贡献。

有前景的治疗策略

伊凡?iki?解释说:“我们使用了复合grl - 0617, PLpro的非共价抑制剂,并检查其作用方式密切的生物化学、结构和功能。我们的结论是,抑制PLpro是一个非常有前途的双重打击治疗策略,对抗COVID-19。进一步开发用于临床试验的铂抑制物质类别是目前这一治疗方法面临的关键挑战。”

这项工作的另一个重要发现是,SARS- cov -2的病毒蛋白PLpro从细胞蛋白中裂解ISG-15(干扰素刺激基因15),其活性水平高于SARS的同类蛋白,这导致了对I型干扰素产生的更大抑制。这与最近的临床观察结果一致,临床观察显示,与流感和SARS等其他呼吸道病毒相比,COVID-19表现出较低的干扰素应答。

为了了解抑制PLpro如何阻止病毒的细节,法兰克福、慕尼黑、美因茨、弗莱堡和莱顿的研究人员密切合作,汇集了他们的生化、结构、IT和病毒学专长。

法兰克福大学医院医学病毒学研究所所长Sandra Ciesek解释说,作为一名医生,这种类木瓜蛋白酶是一个极具吸引力的抗病毒目标,因为它的抑制作用将是对SARS-CoV-2的“双重打击”。她强调了研究所之间的优秀合作:“特别是在研究一个新的临床图景时,每个人都从跨学科合作以及不同的经验和观点中获益。”马克斯普朗克生物物理研究所的格哈德·悍马补充说:“这项工作是广泛合作的结果。在第一波COVID-19高峰的困难环境下,许多研究人员发现了病毒是如何干扰我们的免疫反应的,同时确定了可能的治疗方法,以抑制剂的形式。”