科学家发现了一种新的方法来逆转脆性X染色体的

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科学家发现了一种新的方法来逆转脆性X染色体的

麻省理工学院的科学家发现了一种治疗脆性X染色体综合征的潜在新策略,这种疾病是导致智力残疾和自闭症的主要遗传因素。

在一项对老鼠的研究中,研究人员发现,抑制一种叫做GSK3 alpha的酶,可以逆转脆性x染色体的许多行为和细胞特征。

从小鼠的研究中,有迹象表明这种化合物可能没有相同的脆性X的限制另一个类药物,几年前在人类临床试验失败,马克说熊,Picower神经科学教授,麻省理工学院的一员Picower研究所学习和记忆,和该研究的资深作者之一。

他说,GSK3抑制剂也可能对GSK3起作用的其他疾病有用,包括阿尔茨海默病。

弗洛伦斯·瓦格纳是布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心药物化学主任,也是这项研究的资深作者,该研究发表在今天的《科学转化医学》杂志上。主要作者是麻省理工学院博士后帕特里克·麦坎菲尔、前麻省理工学院研究生劳拉·斯托普尔和前麻省理工学院博士后丽贝卡·森特。

许多目标

“脆性X染色体”的患病几率约为1 / 2500至4000名男孩和1 / 7000至8000名女孩,这种疾病是由一种名为“脆性X染色体智力迟钝蛋白”(FMRP)的基因突变引起的。除了智力残疾,自闭症的症状还包括癫痫、注意力缺陷和多动症、对噪音和光线的敏感,以及诸如拍手等自闭症行为。

贝尔的实验室已经对脆性X染色体进行了大约20年的研究,此前他们已经证明,神经突触上的蛋白质合成,也就是神经元之间的特殊连接,是由一种名为代谢型谷氨酸受体5 (metabotropic glutamate receptor 5, mGluR5)的神经递质受体刺激的。FMRP通常调节这种蛋白质的合成。当FMRP丢失时,mglur5刺激的蛋白质合成变得过度活跃,这可以解释脆性X染色体上出现的许多不同症状。

在对小鼠的研究中,Bear和其他人发现抑制mGluR5受体的化合物可以逆转脆性x染色体的大部分症状。然而,在临床试验中测试的mGluR5抑制剂没有一个成功。

与此同时,麻省理工学院的研究小组和其他许多研究小组一直在寻找其他可以用来治疗脆性X染色体的分子。

“我们和其他许多实验室一直在研究这个问题,试图了解关键的分子机制。现在有相当大的数量,在信号通路中有不同的操作可以纠正动物的脆性X显型,”Bear说。“我们喜欢把这称为一个目标丰富的环境。如果一开始你在治疗上没有成功,你还有很多其他的机会。”

一些研究表明,GSK3在脆性X小鼠模型中过于活跃,使用锂可以降低这种活性。然而,所需剂量的锂对儿童有不利的副作用。制药公司还开发了其他抑制GSK3的小分子药物,但这些药物会引发一种名为-连环蛋白的蛋白质的积累,从而导致癌细胞的增殖。

GSK3酶有两种形式,α和β,所以瓦格纳和前斯坦利中心药物化学主任爱德华·霍尔森,以及斯坦利中心退休首席科学家爱德华·斯科尔尼克,着手开发可以抑制其中一种或另一种的药物。

瓦格纳说:“已经发表的研究表明,如果你选择性地敲除α或β,就不会触发-连环蛋白的积累。”“GSK3抑制剂之前在脆性X染色体模型中进行过测试,但由于毒性问题,它从未消失过。”

在对40多万种药物化合物进行筛选后,瓦格纳发现了少数几种抑制这两种GSK3的药物。通过稍微改变它们的结构,她随后提出了可以选择性地瞄准阿尔法或贝塔形式的版本。

贝尔的实验室在缺少FMRP蛋白的基因工程小鼠身上测试了选择性抑制剂,发现GSK3 alpha特异性抑制剂消除了脆性X染色体的一种常见症状——由高音量诱发的癫痫。随后,他们发现GSK3 alpha抑制剂也成功地逆转了脆性X染色体的其他一些症状,而GSK3 beta抑制剂则没有。

这些症状包括蛋白质生产过剩、突触可塑性改变、某些类型的学习和记忆障碍以及某些神经元的兴奋过度。

贝尔说:“它检测出了所有我们可以预期的抑制mGluR5或下游信号通路的盒子。”“如果你能用一种药物化合物来纠正过量的蛋白质合成,那么其他十几种表型也会得到纠正,这真的很神奇。”

探索副作用

GSK3是一种激酶,这意味着它通过添加称为磷酸盐的化学基团来控制其他蛋白质,但它在脆性X染色体中的确切作用还不清楚。在本研究中,研究人员发现GSK3是mGluR5控制的同一信号通路的一部分,但GSK3似乎在该通路的后期发挥作用。

贝尔说,在小鼠身上的初步发现表明,GSK3α抑制剂不存在某些可能导致mGluR5抑制剂在临床试验中失败的并发症。在这些试验中,mGluR5抑制剂被发现会导致一些人出现幻觉,从而限制了可以使用的剂量。(在老鼠身上,幻觉无法直接测量,但有一些技术可以间接测试产生幻觉的可能性。)小鼠对mGluR5抑制剂的研究确实显示了引起幻觉的可能性,但对GSK3 alpha抑制剂的研究尚未显示这一点。

在小鼠对mGluR5抑制剂的研究中发现的另一个副作用是,对该疾病的一些症状产生了对长期治疗的耐药性。

“我们不知道mGluR试验是否因为治疗耐药性而失败,但这是一个可行的假设,”Bear说。“我们所知道的是,在GSK3 alpha抑制剂的作用下,我们没有在老鼠身上看到我们已经研究过的程度。”

GSK3抑制剂也有希望用于治疗GSK3起作用的其他疾病。在去年发表的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)研究中,布罗德研究所(Broad Institute)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员表明,选择性GSK3抑制剂可能对急性髓系白血病有效。

GSK3也可能成为阿尔茨海默氏症治疗的潜在靶点,因为它负责磷酸化Tau蛋白,这种蛋白在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成缠结。