一项新的研究表明,肌萎缩性侧索硬化症基因的

- 编辑:大众自然网 -

一项新的研究表明,肌萎缩性侧索硬化症基因的

马萨诸塞州立大学医学院和马萨诸塞州总医院是第一个安全治疗两名研究参与者的合成microRNA,将其送入脊髓液中,设计用于沉默人类致病基因。针对导致ALS的突变基因SOD1的治疗细节发表在《新英格兰医学杂志》上。

该研究由医学博士、医学博士小罗伯特·h·布朗(Robert H. Brown Jr.)、医学研究主席利奥·p·和特里萨·m·拉钦斯(Leo P. and Theresa M. LaChance)领导,他是UMMS神经病学教授和神经治疗项目主任;还有UMMS的儿科副教授克里斯蒂安·穆勒博士,以及Sean M. Healey & AMG肌萎缩侧索硬化症中心主任、MGH神经学主任、哈佛医学院神经学朱莉安·多恩教授、Merit Cudkowicz医学博士;还有James D. Berry,医学博士,公共卫生硕士,ALS科学的温斯洛普家族学者,以及MGH的Sean M. Healey和AMG ALS中心的肌萎缩侧索硬化症和运动神经元疾病部主任。

米勒博士说:“这项研究最大的收获是,我们为患者提供了一种新的沉默基因疗法,有效地抑制了肌萎缩性侧索硬化症(ALS)基因SOD1的水平。”“该项目的下一步将是在安慰剂对照试验中测试第二代临床候选药物的临床疗效。”

虽然研究中的第一个患者对治疗载体产生了炎症反应,并出现了相关的局灶性疼痛综合征,但在第二个患者中使用免疫抑制剂缓解了这一问题。免疫抑制剂只在注射时使用,当来自传递载体的病毒衣壳被清除出体内时,免疫抑制剂会钝化人体的免疫系统。

“我们从这次重要的合作中获得的深刻见解,帮助我们理解这种疗法的潜在效果,”贝里博士说。“这项早期工作有助于为针对SOD1突变引起的ALS进行更广泛的测试铺平道路,这是一种令人兴奋且可能强大的方法。”

肌萎缩侧索硬化症,又称卢伽雷氏症,是一种渐进性的运动神经元神经退行性紊乱。据估计,美国每年有6000人被诊断出患有这种疾病。当运动神经元死亡时,会出现进行性瘫痪,然后死于呼吸衰竭。ALS患者的平均存活时间是3到5年。1993年,由布朗领导的一个研究小组发现了第一个与家族性ALS相关的基因,这是一种名为超氧化物歧化酶(SOD1)的蛋白质抗氧化剂。只有10%的ALS病例是家族性的,而大约90%是散发性的,这意味着没有可识别的家族风险或家族史。

基于微rna的ALS基因沉默安全传递给患者。资料来源:马萨诸塞大学医学院

在ALS的遗传病例中,有20%的病例是由SOD1基因的毒性突变导致的,比如这篇文章中描述的试验中的那些突变。一种潜在的治疗方法是抑制突变基因的活性,从而降低有毒蛋白的水平。至少在动物模型中,这种方法减缓甚至逆转了运动神经元的死亡。靶向这些基因的一种方法是使用微rna。

微RNA是植物和动物中发现的天然RNA沉默机制的一部分。这些小RNA结合并破坏基因的RNA模板,因此细胞无法将RNA转化为蛋白质。科学家们相信,利用这种细胞机制,他们可以有效地“关闭”导致疾病的有毒基因和蛋白质。

超过180种SOD1基因突变与ALS相关。米勒实验室在这些不同突变的DNA序列中发现了共性,这使得该团队能够使用针对几乎所有不同SOD1突变的RNA序列进行开发。“否则,每个独特的突变序列都需要自己的药物来抑制,”穆勒说。“这种方法允许我们使用单一药物针对绝大多数SOD1突变患者。”

当注入脊髓液时,腺相关病毒能够将其抗sod1 microRNA传遍整个脊髓。一旦被传递,microRNA就会减少脊髓组织中SOD1蛋白的产生。

“我们对这些早期结果感到鼓舞和满意,”布朗说,“自从1993年以来,我们一直在研究SOD1基因的抑制。在目前的研究中,似乎有沉默的SOD1基因和暗示的临床效益。同样重要的是,我们学会了如何通过免疫抑制来控制药物的潜在副作用。这有助于我们进行更大规模的研究,从而评估疗效。”

在《新英格兰医学杂志》的一篇社论中,医学博士Orla Hardiman,都柏林三一学院神经科学临床医学教授和三一学院神经科学学院临床医学学术负责人;荷兰乌得勒支大学医学中心运动神经元疾病实验神经学主席、神经学教授、医学博士伦纳德·范登伯格写道:“这些进展标志着ALS疗法的一个新开端,某些疾病可以治愈。通过从具有特定基因组特征的亚群入手,研究人员为这种毁灭性致命疾病的遗传风险患者带来了新的希望。”