亨廷顿病的神经脆弱性与遗传物质的免疫反应有

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亨廷顿病的神经脆弱性与遗传物质的免疫反应有

在第一项研究中,全面跟踪不同类型的脑细胞如何应对突变导致Huntington’ s病(HD),麻省理工学院的神经科学家发现,死亡的一个重要原因一个特别折磨的神经元可能是免疫反应线粒体遗传物质的释放,细胞组件,为细胞提供能量。

在疾病发展的不同阶段的不同细胞类型中,研究人员测量了亨廷顿氏病死亡患者的大脑样本,以及经过不同程度基因突变改造的小鼠的RNA水平与正常细胞的差异。在对这两个物种进行的几项新观察中,有一项特别引人注目的发现是,线粒体中的RNA被错放在了被称为刺状投射神经元(SPNs)的脑细胞中,这些神经元在疾病中遭到破坏,导致了致命的神经症状。科学家们观察到,这些游离的RNA(在细胞中看起来与从细胞核中提取的RNA不同)引发了有问题的免疫反应。

当这些rna从线粒体释放到细胞时,它们看起来就像病毒rna,这触发了先天免疫,导致细胞死亡。麻省理工学院大脑与认知科学系、皮考尔学习与记忆研究所、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的副教授米里亚姆·海曼说。我们相信这是触发炎症信号通路的一部分,之前在HD中已经看到了。

皮考尔研究员李海胜和前访问科学家罗伯特·范斯特是发表在《神经元》杂志上的这项研究的共同主要作者。

线粒体事故

球队采用了两种不同的筛选方法,可用于小鼠,单一核RNA序列,也可以用在老鼠和人类,不仅拿起线粒体RNA spn最特别的存在,但也显示赤字在基因的表达这一过程被称为氧化磷酸化,耗油神经元采用能量。小鼠实验表明,这种氧化磷酸化的下调和线粒体RNA释放的增加都发生在疾病的早期,在大多数其他基因表达差异显现之前。

此外,研究人员还发现一种被称为PKR的免疫系统蛋白表达增加,该蛋白被证明是释放的线粒体RNA的传感器。事实上,研究小组发现,PKR不仅在神经元中升高,而且被激活并与线粒体rna结合。

海曼说,新的发现似乎与其他临床疾病相一致,比如亨廷顿病,这些疾病会导致大脑纹状体区域的损伤。在一种叫做aicardi&goutiè综合症的情况下,同样的大脑区域会因为先天免疫反应的失调而受损。此外,患有硫胺素缺乏症的儿童会出现线粒体功能障碍,先前的研究表明,患有硫胺素缺乏症的小鼠表现出PKR激活,这与Heiman&rsquo的团队发现的很相似。

这些以纹状体细胞死亡为特征的非hd人类疾病,通过将这里描述的氧化代谢缺陷和自身炎症激活现象直接与缺乏亨廷顿突变背景下的人类纹状体细胞死亡联系起来,扩大了我们研究结果的意义。他们写道:拷贝神经元。

其他观察结果

海曼说,尽管线粒体RNA释放的发现是最惊人的,但这项研究还产生了其他一些可能有价值的发现。

其一,这项研究得出了基因表达上的重大差异,包括与重要神经功能有关的差异,如突触回路连接和生物钟功能。另外,根据研究小组对结果的分析,神经元中这些基因转录改变的主要调节因子可能是视黄酸受体b(或rarb)转录因子。海曼说,这可能是一个临床有用的发现,因为有药物可以激活Rarb。

如果我们能抑制转录失调,我们就可能改变疾病的结果,海曼猜测。这是一个需要检验的重要假设。

海曼说,研究中另一个更基本的发现是,研究人员在人脑样本神经元中看到的许多基因表达差异与他们在小鼠神经元中看到的变化非常吻合,这进一步保证了小鼠模型确实对研究这种疾病有用。这个问题一直困扰着这个领域,因为老鼠通常不像人那样出现那么多的神经元死亡。

我们所看到的是,实际上,小鼠模型很好地概括了在这些HD期人类神经元中发生的基因表达变化。她说。有趣的是,其他一些非神经元的细胞类型在人类疾病模型和小鼠模型之间并没有表现出那么多的保守性,我们的团队相信这些信息将在未来的研究中对其他研究者有帮助。

单核RNA测序研究是与麻省理工计算机科学马诺利斯·凯利斯小组长期合作的一部分。人工智能实验室。这两个实验室希望在不久的将来扩大这些研究,以进一步了解亨廷顿病的发病机制。

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参考:细胞类型特异性转录组学研究显示,突变的杭丁顿蛋白导致线粒体RNA释放和神经元先天免疫激活。作者Hyeseung Lee, Robert J. Fenster, S. Sebastian Pineda, Whitney S. Gibbs, Shahin Mohammadi, Jose Davila-Velderrain, Francisco J. Garcia, Martine Therrien, Hailey S. Novis, Fan Gao, Hilary Wilkinson, Thomas Vogt, Manolis Kellis, Matthew J. LaVoie和Myriam Heiman, 2020年7月17日,Neuron。

DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.06.021

除了海曼、李和范斯特,该论文的其他作者还有Fan Gao、Sebastian Pineda、Whitney Gibbs、Shahin Mohammadi、Jose-Davila-Velderrain、Francisco Garcia、Martine Therrien、Hailey Novis、Hilary Wilkinson、Thomas Vogt、Manolis Kellis和Matthew LaVoie。

CHDI基金会、美国国立卫生研究院、麻省理工学院植物大麻素研究布罗德里克基金和JPB基金会资助了这项研究。