科学家们开发了一种方法来揭示受遗传变异影响

- 编辑:大众自然网 -

科学家们开发了一种方法来揭示受遗传变异影响

约翰·霍普金斯医学院的科学家们发现,大脑中的一些细胞最容易受到与精神分裂症有关的遗传基因变异的影响。因此,他们的工作揭示了最有可能影响疾病风险的变异。

2020年4月17日发表在《基因组研究》(Genome Research)上的科学家分析的细节,将人类遗传研究与DNA如何在小鼠细胞(包括多种脑细胞)中折叠的数据进行了比较。

“每一种常见疾病的根源都有一个主要的遗传成分,”约翰霍普金斯大学医学院的遗传医学教授安德鲁·麦卡林博士说。“研究人类基因组可以帮助我们找到与疾病相关的遗传标志,但这些通常不能给我们生物学上的洞见,从而确定变异对疾病风险产生影响的细胞。”

例如,McCallion说,基因变异的功能区域在肝脏和脑细胞中的作用可能不同。

在这项研究中,麦卡林和博士候选人保罗·胡克的目标是找到大脑中那些被与精神分裂症相关的基因组遗传变异影响的特定细胞类型。为了找到人类的遗传变异,科学家传统上使用DNA的遗传序列数据,或形成我们的DNA的化学代码。然而,关于我们DNA的其他信息,如哪些基因被打开或关闭,以及DNA在不同细胞中是如何折叠的,揭示了模式,可以阐明在疾病中哪种细胞更容易受到遗传变异的影响。这些变异可能会决定精神分裂症等疾病的遗传风险。

人类遗传研究的一个主要挑战是,即使科学家将基因组的某个区域与疾病风险联系起来,该区域也可能存在数十甚至数百个变异。McCallion和他的实验室正在寻找方法系统地使用生物数据来精炼这些长长的列表。

关于DNA如何折叠的信息可以告诉科学家基因组的哪个区域可能在任何时间在不同的细胞中激活基因。打开染色质的严格限制允许关键蛋白质进入dna编码的基因开关,以启动蛋白质制造过程。然而,大多数关于人类染色质折叠的数据都来自于容易获得的细胞样本。

对于神经紊乱的研究,那些深埋在大脑深处的纯化细胞样本很难获得,这使得科学家很难在理解疾病起源方面取得进展。麦卡林说,科学家最近发现,老鼠大脑细胞经常使用与人类相同的基因开关。

作为原理证明,McCallion和Hook比较了25组不同范围老鼠脑细胞染色质折叠的数据,以及64项人类特征及其相关遗传变异的研究。他们对小鼠染色质折叠模式的研究显示,人类基因组中有170多个区域与精神分裂症风险的增加有关。

然后,研究人员深入研究了25个小鼠细胞数据集,在六种脑细胞中找到了染色质折叠模式,这似乎对精神分裂症的起源非常重要。

他们逐层观察大脑皮层的细胞,发现遗传变异和染色质折叠最相似的地方在第四层和第五层。

McCallion和Hook还发现了281个变异(从62,000个减少),这些变异最有可能增加精神分裂症的风险,需要进一步研究。

麦卡林指出,这些数据证实了其他基因组研究的结论,即大脑皮层对精神分裂症的生物学基础至关重要,但他们的工作更进一步,暗示了细胞层的精确影响,并预测了哪些变异影响风险。

他说:“利用小鼠的染色质数据以及人类基因组变异的研究,可以作为识别受遗传变异影响最大的细胞群体的一个重要模型。”

McCallion说,最终,这些发现可以帮助科学家绘制疾病影响的精确位置,并开发针对这些位置细胞的更具体的治疗方法。