研究人员发现了酒精相关肝病的潜在药物治疗靶

- 编辑:大众自然网 -

研究人员发现了酒精相关肝病的潜在药物治疗靶

酒精性肝病(ALD)是一种致命的疾病,全世界有1.5亿人受到影响,除了移植之外没有其他治疗方法。

但是现在,由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员领导的一个小组发现了ALD的关键分子台阶结石,这可能为药物治疗的发展提供靶点。他们的研究成果最近发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

这一突破性的研究是通过将患者肝脏样本的RNA序列分析与转基因小鼠研究相结合实现的。

该团队确定了两个有潜力的ALD药物开发分子靶点——cgas和Cx32。这项研究的主要作者是杰伊·路德,医学博士,胃肠病学家和大众酒精肝中心主任。资深作者Suraj J. Patel医学博士,医学部研究员。

卢瑟说:“现在我们知道了这条道路上的关键人物,我们终于有了治疗发展的药物目标。”“到目前为止,我们还没有任何成功的线索。与此同时,病人的数量也在增加。”

研究人员已经知道,ALD的肝细胞(肝细胞)死亡是由IFN调节因子(IRF3)驱动的。这一过程还会引发强烈的继发性炎症反应,影响附近的细胞,最终导致肝功能衰竭。

但是科学家们一直困惑于酒精是如何激活IRF3的,以及是哪些途径放大了炎症信号,使得疾病在肝脏中扩散。这一过程的结果是,不管病人是否还在喝酒,肾上腺脑白质营养不良都会在某一时刻损害肝脏。

帕特尔说:“到目前为止,我们对与酒精有关的肝脏疾病为何会发展成现在这样只有很少的线索,但这项研究填补了这个谜团的关键部分。”

在他们的研究中,研究小组使用rna测序分析了患者的肝细胞,这些患者的病情严重程度各不相同。他们的分析表明,cGAS的表达水平与疾病的程度有关。

在一项对酒精喂养小鼠的研究中,他们发现这些动物在肝细胞中也有较高的cGAS-IrF3通路的表达。与此同时,在基因上被设计为cGAS和IRF3水平较低的小鼠对肾上腺脑白质营养不良的敏感性较低。

Mass General-led团队确定细胞质传感器环状单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷合成酶(AMP)驱动被酒精直接损伤的肝细胞和邻近细胞的IRF3激活。他们还指出,connexin 32 (Cx32)可能是一个新的药物靶点,因为它是cgas驱动的IRF3激活的关键调控因子。

“这是非常令人鼓舞的,我们现在有了针对ALD药物开发的基于证据的目标,”卢瑟说。