化合物通过靶向关键的病毒酶来阻止SARS-CoV-2的复

- 编辑:大众自然网 -

化合物通过靶向关键的病毒酶来阻止SARS-CoV-2的复

随着新冠肺炎(COVID-19)大流行造成的死亡人数不断上升,世界各地的科学家继续推动开发有效的治疗方法和疫苗,以应对这种高度传染性的呼吸道病毒。

南佛罗里达大学健康(USF Health) Morsani医学院的科学家们最近与亚利桑那大学药学院的同事们合作,在实验室中确定了几种阻止COVID-19病毒(SARS-CoV-2)在人体细胞中复制的现有化合物。所有的抑制剂都证明了与病毒增殖能力关键的一种病毒蛋白的强有力的化学和结构相互作用。

该研究小组的药物发现研究发表在6月15日的《细胞研究》杂志上,这是一本影响很大的自然杂志。

最有希望的候选药物,包括fda丙型肝炎药物boceprevir尚兽医和抗病毒药物被称为gc - 376目标SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro),一种酶,减少蛋白质的长链病毒入侵人体细胞时产生。没有Mpro,病毒就不能复制并感染新的细胞。这种酶已经被证实为最初的SARS和MERS的抗病毒药物靶点,两者在基因上都与SARS- cov -2相似。

“像COVID-19这样迅速出现的传染病,我们没有时间从头开始开发新的抗病毒药物,”USF分子医学健康副教授、《细胞研究》论文的合著者陈宇博士说。“作为一个起点,已经有很多好的候选药物出现了。但是,有了像我们这样的研究的新信息和当前的技术,我们可以帮助更快地设计出更好的(重新用途的)药物。”

在大流行之前,陈博士运用他在药物结构设计方面的专业知识,帮助开发了针对细菌酶的抑制剂(药物化合物),这些酶会对某些常用抗生素(如青霉素)产生耐药性。现在,他的实验室把包括x射线晶体学和分子对接在内的先进技术集中在寻找阻止SARS-CoV-2的方法上。

陈博士说,由于Mpro酶在冠状病毒的生命周期中发挥着至关重要的作用,而且人类体内没有类似的蛋白酶,因此Mpro是抗COVID-19药物开发的一个有吸引力的靶点。他解释说,由于人体没有这种酶,针对这种蛋白质的药物就不太可能引起副作用。

以下是由亚利桑那大学- usf健康小组确定的对抗COVID-19的最佳(最有效和特异性)的四种主要候选药物。这些抑制剂在筛选了超过50种现有的蛋白酶化合物以进行潜在的用途后脱颖而出:

治疗丙型肝炎的药物Boceprevir是四种化合物中唯一被FDA批准的。陈竺说,boceprevir的有效剂量、安全性、配方以及人体如何处理药物(药代动力学)都已经为人所知,这将大大加快boceprevir进入COVID-19临床试验所需的步骤。GC-376是一种正在调查的兽药,用于治疗猫体内一种致死性冠状病毒,这种病毒会导致猫传染性腹膜炎。陈博士说,在生化测试中,这种制剂是Mpro酶最有效的抑制剂,但在人体试验开始之前,还需要在动物SARS-CoV-2模型上进行测试。Chen博士和他的博士生Michael Sacco确定了结合Mpro的GC-376的x射线晶体结构,并利用3D计算机建模对化合物和病毒酶之间的分子相互作用进行了表征。钙蛋白酶抑制剂II和XII,半胱氨酸抑制剂研究在过去的癌症,神经退行性疾病和其他条件,也显示出很强的抗病毒活性。研究人员报告说,它们双重抑制Mpro和钙蛋白酶/组织蛋白酶的能力表明,这些化合物可能包括抑制耐药性的额外好处。

陈博士说,这四种化合物都优于其他Mpro抑制剂,这些抑制剂此前被认为适合用于治疗SARS-CoV-2的临床评估。

一种很有前途的候选药物——一种能在不破坏健康细胞的情况下杀死或损害病毒的药物——紧贴在病毒蛋白受体的独特形状的“结合口袋”中。陈博士说,GC-376在符合(补充)靶向Mpro酶结合位点的形状方面表现得特别好。使用锁(捆绑口袋,或受体)和钥匙(药物)的类比,“GC-376是迄今为止最好或最紧密的钥匙,”他补充说。“我们的模型显示,当抑制剂与SARS-CoV-2主蛋白酶表面的活性位点结合时,它是如何模拟原始肽底物的。”

这种抑制剂没有像底物一般促进病毒酶的活性,而是显著降低了帮助SARS-CoV-2自我复制的酶的活性。

陈博士说,将抗病毒化合物和病毒蛋白之间的三维相互作用可视化,可以让人们更清楚地了解Mpro复合物是如何工作的,从长远来看,可能有助于设计新的COVID-19药物。他还说,与此同时,研究人员专注于通过调整现有的冠状病毒候选药物来提高其稳定性和性能,从而使抗病毒治疗更快地进入第一线。

陈博士与首席研究员王军博士,UA的药理学和毒理学助理教授一起进行了这项研究。这项工作部分得到了美国国立卫生研究院的资助。