肺癌的蛋白质组学建立在基因发现的基础上,揭

- 编辑:大众自然网 -

肺癌的蛋白质组学建立在基因发现的基础上,揭

肺癌是全世界最常见的诊断癌症,也是癌症相关死亡的主要原因,每年死亡人数超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的总和。多年来,对肺癌基因组的研究推动了针对特定基因和途径突变的药物疗法的发展。但是尽管有这些进步,肺癌患者的存活率仍然很低(低于20%)。

尽管基因组提供了大量信息,但它只提供了关于癌细胞内部工作机制的一层信息。写在细胞,麻省理工和哈佛大学的科学家和一个国际群合作者参与美国国家癌症研究所的临床肿瘤蛋白质组学分析财团(CPTAC)报告说,通过proteogenomic教学法”——整合基因组学与综合proteomics-they发现突变导致肺癌如何影响关键蛋白质的活动,并确定新的肺肿瘤和免疫系统之间的相互作用。这些发现为新的治疗方法和对肺癌生物学更深入的了解提供了机会,而仅靠基因组研究是无法做到这一点的。研究人员通过CPTAC数据门户将通过这项研究产生的数据提供给研究社区。

“基因可能提供蓝图,但在一天结束的蛋白质是生物学的引擎,”迈克尔说吉列,宽阔的蛋白质组学,高级组长组织,在马萨诸塞州综合医院重症监护医师,co-first作者与蛋白质组学的研究小组研究科学家Shankha Satpathy还,和共同通讯作者Satpathy还和蛋白质组学集团高级主管和研究所科学家史蒂文·卡尔。“对癌症蛋白质组及其翻译后修饰的准确描述对于理解可能的关键治疗创新是至关重要的。”

新的理解层面

通过CPTAC,研究小组研究了肺部肿瘤,并对从110名诊断为肺腺癌(一种非小细胞肺癌)的患者中前瞻性收集的正常组织进行了匹配。研究对象包括来自8个国家的患者,他们的祖先各不相同,也有吸烟史和无吸烟史的患者。

在实验室里,团队全面和系统地描述了化妆,激活状态(以蛋白质磷酸化),和其他转录后修饰(包括乙酰化)的肺癌蛋白质组,匹配数据每个肿瘤的基因组的突变和其他特性和比较每个病人的数据与正常肺组织。

“通过观察蛋白质中的磷酸化和其他翻译后修饰,并将这些数据与基因组学联系起来,”Satpathy解释说,“你可以真正了解基因组中的驱动突变是如何影响细胞内的信号转导的。”

这些数据提供了许多独特的观察结果,仅从基因组学上是看不到的。例如,他们的分析表明,肺腺癌存在迄今未定义的第四个分子亚型,该亚型具有独特的生物信号和免疫反应特征,可能具有临床相关性。

团队还报告说,某些关键蛋白是高度激活肿瘤窝藏筛选融合或表皮生长因子受体或喀斯特mutations-three共同驱动突变在肺腺癌和描述驱动突变的下游影响的表达式,磷酸化,乙酰化几个癌症相关的蛋白质,以及异常激酶表达。他们特别注意到,蛋白PTPN11(也称为SHP2)在ALK融合和EGFR突变驱动的肿瘤中经常被高度激活。PTPN11是一个已知的治疗靶点,他们的数据表明,那些存在基因畸变的肿瘤患者可能会受益于减少PTPN11活性的治疗。

他们的发现还扩展到了肿瘤内的免疫微环境,揭示了有助于解释免疫系统对肿瘤反应的某些方面的特征,并标记出免疫修饰疗法(又称免疫疗法)的潜在靶点。例如,研究小组注意到,带有STK11基因突变的免疫“冷”肿瘤(免疫系统细胞浸润极少的肿瘤)也显示出强烈的中性粒细胞脱颗粒信号,只有通过蛋白质组学才能检测到,这一过程可能会影响抗肿瘤免疫反应。

此外,研究小组还发现,一些免疫“热”肿瘤(带有标记表明它们被免疫细胞积极渗透的肿瘤)实际上已经安装了自己的防御系统,使自身充满了免疫抑制细胞,从而“隐藏”了宿主的防御系统。这些肿瘤还会增加IDO1和CTLA4的产生,这两个因子对免疫细胞起到刹车作用。这一发现表明,免疫疗法抑制这些靶点可能允许一个成功的病人反应。

独特的是,CPTAC队列纳入了几乎相同数量的有吸烟史和无吸烟史的患者。通过比较这两组患者的肿瘤和正常组织,研究小组确定了在吸烟者和不吸烟者肿瘤中表达不同的多种途径。这些差异提供了该团队无法在DNA或RNA水平上收集到的生物学见解,进一步突出了蛋白质组特性的附加值。该分析还将ARHGEF5蛋白指定为不吸烟者的潜在靶点。

吉列指出:“所有这一切突出表明,真正理解生物学的深层细微差别需要令人难以置信的整合程度,跨越分子图谱、跨机构、跨专业领域。”“所有这些都必须结合在一起,以实现一个连贯而有意义的结果,从而在未来造福于患者。”

这项研究和补充一个专注于肺癌的病人从东亚,也还发表在细胞,是一系列研究的一部分由美国国家癌症研究所(NCI) CPTAC和国际癌症Proteogenomic财团项目使用proteogenomics抗癌和精密的肿瘤。两层综合的多体分析,以揭示发现,否则将保持不联系。新的肺肿瘤生物学的发现和对早期LUAD发展的持续观察,为帮助制定检测和管理策略提供了重要的推动。

这些项目先前发表的论文主要集中在子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌方面。这两项研究都产生了蛋白基因组数据集,作为研究人员和临床医生寻求更好地了解和治疗肺癌的一种独特的公共资源。

Satpathy说:“这些研究和数据集为真正的转化和临床蛋白质组学指明了未来。”“利用这个和其他类似的未来数据集,我们可以开始思考创建资源,可以验证或回答有关肺癌生物学和治疗的具体问题。”现在,如果有人有问题,我们可以收集适当的样本,我们可以合作,为癌症生物学带来新的视角。”

Carr说:“我们的研究,以及其他来自NCI的CPTAC项目的类似研究,强调了蛋白质组学在建立对肿瘤生物学更完整的理解方面所提供的巨大价值,这比单独的基因组学所能提供的要多得多。这些研究还发现了新的潜在的治疗靶点,并有助于建立抗药性机制——所有这些最终都将使患者受益。”