在脑癌临床前模型中,免疫细胞的重新编程提高

- 编辑:大众自然网 -

在脑癌临床前模型中,免疫细胞的重新编程提高

路德维希癌症研究中心的一项研究,解剖了放疗是如何改变恶性胶质瘤(GBM)中发现的免疫细胞巨噬细胞的行为,并展示了如何用现有药物对这些细胞进行重新编程,以抑制侵袭性脑癌的持续复发。

由路德维希洛桑成员Johanna乔伊斯和发表在最新一期的《科学转化医学》,研究细节放疗如何动态地改变基因表达程序两种亚型的肿瘤相关巨噬细胞(tam)和描述这些变化将tam推向一个国家在援助治疗耐药性和增长。乔伊斯和她的同事,由第一作者Leila Akkari,现在在荷兰癌症研究所,也证明了结合放疗和每日剂量的药物目标macrophages-an抑制剂的集落刺激因子- 1受体(CSF-1R)逆转,转换和极大地扩展了生存GBM的小鼠模型。

乔伊斯说:“这些临床前数据告诉我们,对于接受恶性胶质瘤放疗的患者,在治疗方案中加入CSF-1R抑制可能具有延长生存期的效果。”

GBM患者通常在诊断后仅存活一年多一点,因为癌症不可避免地会复发,并且通常会抵抗多种治疗。但目前尚不清楚tamm是否促进了GBM对电离辐射的抵抗力,而电离辐射是侵袭性肿瘤治疗标准的一部分。tamm与多种肿瘤类型的癌细胞存活和耐药性有关。

神经胶质瘤肿瘤中有两种巨噬细胞。一个是大脑的巨噬细胞,或小胶质细胞(MG)。另一种是单核细胞来源的巨噬细胞(MDM),它们在体内巡逻,吞噬病原体和死亡细胞或它们的碎屑,并引发额外的免疫反应。然而,巨噬细胞会被推入另一种状态,通常被称为m2样激活表型,在这种状态下,巨噬细胞会帮助组织愈合,而不是对威胁做出反应。许多癌症诱导巨噬细胞进入这种替代表型,支持肿瘤的生存和生长。

Joyce和她的研究小组发现MG和MDMs在放射治疗后会大量进入小鼠的GBM肿瘤,以清除细胞碎片。但有趣的是,当胶质瘤复发时,MDMs在TAM人群中占主导地位。然而,这些MDMs在放射肿瘤中的基因表达谱更接近于MG。此外,他们发现,MDMs和MG在放射胶质瘤中交替激活,形成创伤愈合表型,并分泌促进细胞DNA修复的因子。

“不仅巨噬细胞的数量发生了变化,更重要的是,它们现在能够干扰放射治疗的效果,因为它们可以帮助癌细胞修复它造成的DNA损伤,”乔伊斯解释说。

“所以你有阴阳的情况。辐照当然是摧毁了许多的癌细胞,但也导致这些巨噬细胞涌入肿瘤收拾残局,因此,他们一直在super-activated创造一个宽松的适合剩余的癌细胞形成新肿瘤。”

为了观察是否减少MDMs可以逆转这种效应,研究人员用一种抗体来阻止MDMs进入大脑,对不同的GBM小鼠模型进行了治疗。但这只是名义上提高了其中一个模型的存活率。

Joyce实验室之前报道说,CSF-1R抑制剂可以将TAMs从伤口愈合表型中排除,所以他们接下来测试了这种策略是否可以增强放射治疗的效果。

他们发现,放疗后进行12天周期的CSF-1R抑制剂治疗可以增强最初的治疗反应,并将小鼠的中位生存期延长了约3周,比单独放疗所见的适度延长。相比之下,放射治疗后连续、每日使用CSF-1R抑制疗法几个月,产生了最显著的结果,重新编程TAMs并显著延长中位生存。

Joyce和同事们正在进一步探索TAMs促进DNA修复和帮助GBM癌细胞存活的机制。