为了让神经元“说话”,免疫细胞扫清了大脑“

- 编辑:大众自然网 -

为了让神经元“说话”,免疫细胞扫清了大脑“

为了创造新的记忆,我们的脑细胞必须首先找到彼此。神经元长长的、分叉的触须末端伸出的小突起将神经元停靠在一起,这样它们就可以说话了。这些被称为突触的细胞通讯端口,在大脑中有数万亿的存在,它们允许我们代表新的知识。但科学家们仍在研究这些连接是如何在面对新体验和新信息时形成的。现在,加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的科学家们进行了一项研究,发现了一种大脑免疫细胞帮助解决问题的令人惊讶的新方式。

近年来,科学家们发现,大脑中的专用免疫细胞——小胶质细胞——可以通过吞噬并破坏突触,帮助消除神经元之间不必要的连接。但是,这项2020年7月1日发表在《细胞》杂志上的新研究发现,小胶质细胞也可以通过咀嚼细胞间密集的蛋白质网,腾出空间让神经元找到彼此,从而形成新的突触。研究人员说,继续研究小胶质细胞的新作用,最终可能会为某些记忆障碍找到新的治疗靶点。

神经元生活在由蛋白质和其他分子组成的凝胶状网状结构中,这些分子有助于维持大脑的三维结构。这种脚手架,统称为细胞外基质(ECM),长期以来在神经科学中都是事后才想到的。几十年来,研究人员关注的是神经元,最近,是支持神经元的细胞,很大程度上认为细胞外基质不重要。

但是神经生物学家开始意识到,占大脑20%的ECM实际上在学习和记忆等重要过程中发挥着作用。在大脑发育的某个点,例如,固化ECM似乎刹住新的神经连接的快速翻在婴儿,看似将大脑的优先级从极快的适应新的世界,一个更稳定的维护知识。科学家们还想知道,在生命的后期,细胞外基质的硬化是否在某种程度上与衰老带来的记忆挑战相对应。

“细胞外基质一直在这里,”该研究的第一作者Phi Nguyen说,他是UCSF的一名生物医学研究生。“但这显然还没有得到充分的研究。”

阮和他的导师安娜·莫洛夫斯基(Anna Molofsky,医学博士,加州大学旧金山分校精神和行为科学系副教授)在一项实验产生了意想不到的结果后,第一次意识到ECM对他们关于海马体(对学习和记忆至关重要的大脑结构)的研究很重要。他们知道小胶质细胞会侵蚀过时的突触,所以他们希望破坏小胶质细胞的功能会导致海马体突触的数量激增。相反,突触数量减少了。他们本以为会在小胶质细胞的“肚子”中找到被破坏的突触碎片,结果却发现了ECM的碎片。

莫洛夫斯基说:“在这种情况下,小胶质细胞吃的东西与我们预期的不同。”“它们吞噬突触周围的空间,清除障碍,帮助新突触形成。”

研究发现,在开始行动之前,小胶质细胞等待来自神经元的信号,一种叫做IL-33的免疫分子,表明是时候形成一个新的突触了。当研究人员使用基因工具来阻止这种信号时,小胶质细胞未能完成它们吞噬ecm的任务,导致小鼠大脑神经元之间的新连接减少,并使小鼠随着时间的推移难以记住某些细节。当研究人员转而提高IL-33信号的水平时,新的突触数量增加了。在年龄较大的老鼠中,大脑的老化已经减缓了新连接的形成,而IL-33的增加有助于将新突触的数量推向更年轻的水平。

根据合著者Mazen Kheirbek博士的说法,这项研究对理解很重要,也许有一天可以治疗我们在老年痴呆症等与年龄有关的疾病中看到的记忆问题。Mazen Kheirbek博士是精神病学的副教授,他的实验室研究与情绪和情绪有关的大脑回路。但这些发现对于某些特定类型的情绪记忆问题也很重要,这些问题有时会出现在焦虑相关的障碍中。

为了确定IL-33的变化是如何影响记忆的,研究人员教老鼠区分一个引起焦虑的盒子(在里面老鼠受到轻微的足部电击)和一个中性的盒子。一个月后,正常老鼠在与电击有关的盒子里表现出了更多的恐惧,它们冻结在原地(啮齿动物摆脱捕食者的一种反射),而在中性盒子里,它们更随意地四处走动。但是IL-33被破坏的老鼠在任何一个盒子里都表现出高度的恐惧,这表明它们已经失去了那种精确的记忆,这种记忆是用来确定它们什么时候应该害怕,什么时候是安全的。

Kheirbek把这种过度概括的反应比作晚上在停车场被抢劫可能导致的那种创伤引起的恐惧。有些人可能会发展出一种广泛性的恐惧,使他们在任何时候都难以进入任何一个停车场,而不是能够将恐惧的记忆与新的、或许不那么可怕的经历区分开来。“在拥有非常精确的情感记忆能力方面的缺陷在很多焦虑症中都可以看到,尤其是在创伤后应激障碍中,”他说。“这是一种对恐惧的过度概括,会真正干扰你的生活。”

对莫洛夫斯基来说,偶然发现这个意外的发现,让她渴望更多地了解ECM,以及它是如何塑造我们学习的方式的。她的实验室目前正在努力识别新的、特征不明确的基质片段,以寻找它与大脑中的神经元和小胶质细胞相互作用的尚未被记录的方式。

“我爱上了细胞外基质,”莫洛夫斯基说。“很多人没有意识到,大脑不仅仅是由神经细胞组成的,还有保持大脑健康的细胞,甚至细胞之间的空间也充满了令人着迷的相互作用。”我认为,很多治疗大脑疾病的新方法都可以通过记住这些东西来实现。”