可能导致代谢记忆和持续性糖尿病并发症的机制

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可能导致代谢记忆和持续性糖尿病并发症的机制

对于糖尿病患者来说,肾脏疾病和动脉粥样硬化等可能导致健康状况不佳甚至死亡的血管并发症的发生率越来越高。在一项新的《自然新陈代谢》研究中,由霍普市的Rama Natarajan博士领导的研究人员首次确定了代谢记忆的潜在机制及其与此类并发症发展的关系。Rama Natarajan博士是糖尿病研究领域的国家商业产品工业教授。

既往血糖控制不良会导致糖尿病人长期持续的并发症,即使他们能够在以后的生活中进行良好的血糖控制。这种现象被称为代谢记忆,但它的工作方式尚不清楚。

“虽然表观遗传学和糖尿病之间的联系和相关并发症的报道,这是第一次大规模的1型糖尿病的研究表明,先前的历史高葡萄糖水平会导致持续的DNA甲基化的改变促进代谢记忆和触发未来糖尿病并发症,“Natarajan说,这项研究的资深作者,他也是希望之城糖尿病与代谢研究所糖尿病并发症与代谢科的教授和主任。“这项研究首次在人类身上提供了支持炎症和干细胞的DNA甲基化、患者的血糖历史和未来并发症发展之间联系的证据。”

Natarajan和她的同事与具有里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症流行病学(DCCT/EDIC)临床试验1型糖尿病患者合作,研究表观遗传学在代谢记忆中的作用。表观遗传学指的是基因表达和表现型的可遗传变化,这种变化不会改变人的遗传密码。表观遗传变化发生在染色质上,染色质将我们的DNA固定在细胞核中,一般来说,这些变化是由生活方式和环境的变化引起的。

卓(Nancy Chen)是这项研究的第一作者,也是Natarajan实验室的一位科学家,她领导的研究人员在DCCT/EDIC登记的500名参与者的血液DNA样本中分析了DNA甲基化,这是一种表观遗传修饰。然后,他们将DNA甲基化与他们的血糖历史和未来并发症的发展进行了比较。研究小组发现,以前的高血糖病史可能会导致关键位点的血细胞和干细胞的DNA甲基化发生持续变化,这些甲基化在某些细胞中表观遗传地保留下来,以促进代谢记忆,可能是通过修改附近基因的增强子活性。

Natarajan说,这项全面的研究系统地比较了大量1型糖尿病受试者的表观遗传状态,以及他们18年来的血糖病史和未来主要糖尿病并发症的发展。虽然在使用实验模型或表观基因组相关性研究之前,表观遗传机制已经涉及到糖尿病并发症,但尚未系统研究DNA甲基化对代谢记忆和未来并发症发展的直接介导作用。

Natarajan说,这项研究结果可能导致表观遗传标记的发展,作为糖尿病并发症发展和代谢记忆的潜在生物标记,这将有助于促进早期干预,并防止发展为严重并发症。此外,这些数据可以为DNA甲基化影响的特定区域和基因的代谢记忆机制提供新的认识,这些基因也可能成为潜在的药物靶点。事实上,Natarajan正积极与纳合作Vaidehi,博士,计算和定量医学系主任的希望,和她的团队使用小说计算小分子抑制剂筛选方法来识别目标分子识别在当前的研究中来帮助治疗并发症和代谢记忆。

在Natarajan的实验室里正在进行其他一些后续研究,包括与希望城内外的科学家合作。在目前的研究中,她和她的团队研究了DNA甲基化和两种主要糖尿病并发症之间的关系:视网膜病和肾病,前者可导致失明,后者可导致肾衰竭,需要透析或移植。Chen和Natarajan现在计划研究1型糖尿病与其他长期并发症的关系,并评估DNA甲基化作为预测并发症发展的生物标志物。

Natarajan说:“此外,我们的团队正在扩大我们的研究,使用全基因组亚硫酸氢盐测序对同一组患者进行研究,以检查整个基因组的表观遗传变化。”“我们的目标是发现DNA甲基化与代谢记忆或并发症发展相关的区域,除了目前论文中发现的区域。”

Natarajan和她的团队正在继续与另外两位作者的自然代谢,阿瑟·d·里格斯博士,塞缪尔·拉赫巴尔椅子在糖尿病和糖尿病和代谢的药物发现和导演研究所的希望,约书亚汤普金斯,博士,助理研究教授的糖尿病并发症和新陈代谢,在单分子水平研究DNA甲基化,也评估表观遗传工程方法来逆转代谢记忆。