研究人员将基因突变与自闭症行为联系起来

- 编辑:大众自然网 -

研究人员将基因突变与自闭症行为联系起来

南卡罗来纳医科大学的科学家和格林伍德遗传中心的临床医生进行了一项合作,取得了关于特定基因如何调节大脑发育的新发现。

发表在《生物精神病学》(Biological Psychiatry)上的一篇论文展示了研究人员是如何将老鼠的问题与MEF2C基因缺陷副本联系起来的,这些缺陷副本也存在于格林伍德遗传中心(Greenwood Genetic Center)的病人在现实生活中遇到的问题联系起来的。

这些患者有一种罕见的自闭症,称为MEF2C单倍功能不全综合征。基本上,他们的两个MEF2C基因中的一个在每个细胞中不起作用,而基因的一个非突变副本没有足够的力量来调节大脑发育,克里斯托弗·考恩博士说,他是神经科学系主任,他的实验室进行了这项研究。人类的结果包括无法使用语言交流,癫痫,重复运动,低肌肉张力和呼吸问题。

考恩说,研究结果提出了新的治疗前景。

“我们知道问题所在。个人拥有他们所需要的MEF2C的一半。所以,从治疗的角度来看,我认为它打开了很多有趣的大门。我们可以想办法在大脑发育的关键时期引入更多的MEF2C,”他说。

他说,目前还不清楚干预什么时候会有效,或者是否存在不可逆转的发展点。然而,他指出,大多数患有这种综合症的儿童在20个月大的时候都会癫痫发作,这可能会触发基因检测,然后可能会进行治疗。

考恩研究MEF2C已经超过十年了。他之前发现MEF2家族参与了突触修剪,在这个过程中,大脑在清除多余或无关的突触连接时变得更有效率;这个过程发生在成年早期,但在学前和小学阶段最为活跃。他还发现了与脆性X综合征的联系,这是最常见的自闭症遗传形式。

当考恩于2016年搬到南卡罗来纳州时,他在格林伍德遗传中心(Greenwood Genetic Center)发表了关于他的最新研究成果的演讲,其中包括有关MEF2C的信息。最近,该论文的联合首席作者博士后学者亚当哈林顿(Adam Harrington)和MUSC医学科学家培训项目的学生凯瑟琳布里奇斯(Catherine Bridges)都在南卡罗来纳州自闭症和神经发育障碍协会(South Carolina Autism and Neurodevelopmental Disorders Consortium)的会议上介绍了他们在小鼠MEF2C上的工作。

出席会议的是格林伍德遗传中心主任、医学博士史蒂夫·斯金纳。当他听的时候,斯金纳意识到他刚刚看到了一个有这种基因功能障碍的病人。斯金纳说,考恩和他的团队对有机会接触人类患者感到兴奋,并对与人类患者见面感兴趣。

从那时起,这种合作开始开花结果。

考恩说,当他们第一次建立MEF2C单倍功能不全综合征的小鼠模型时,他们查阅了科学文献,看看已经发现了哪些基因突变。他们意识到几乎所有的突变都在DNA结合区,影响了蛋白质MEF2C中最保守的部分。高度保守的蛋白质区域在数百万年的进化过程中几乎没有改变——它们在酵母、苍蝇或人类中几乎保持一致,这强烈表明它们具有非常重要的功能。

考恩说,这种特殊的蛋白质是一种转录因子,它位于细胞核内,与DNA结合,并启动数百个其他基因。他说,那些其他的基因必须在正确的时间被激活,才能使神经元成熟,形成适当的连接,并根据经验做出改变。这些突变发生在这个“中枢”基因上,这暗示着这些突变导致了蛋白质与DNA结合的问题。

考恩说,事实上,给MEF2C基因一个好的拷贝和一个不活跃的拷贝的小鼠模型显示出社会缺陷、过度活跃、重复行为以及超声发声的显著降低。

“我们不确定老鼠的超声波发声对另一只老鼠意味着什么,但它们在社会环境中产生了这些声音,”考恩说。他说,研究人员认为发声是一种“适合物种的交流方式”,老鼠的这种交流问题反映了研究中儿童的交流问题。

当研究小组分析小鼠大脑中异常表达的基因并将其与人类基因组进行比较时,发现了两个区域。第一个是兴奋性神经元,第二个是小胶质细胞,考恩称之为“大脑的固有免疫细胞”。小胶质细胞会吃掉受伤或中风后死亡的细胞,同时也会清除突触物质,以帮助大脑正常发育过程中的修剪工作。

然后,科学家们将MEF2C从神经元细胞或小胶质细胞中移除,这些细胞产生了不同的自闭症样行为亚群。

“对于这个领域,我认为它很重要,因为它开始帮助我们认识到,神经发育障碍可能是功能障碍的集合,或者是多种不同类型细胞发育的改变。”这也有治疗意义因为你不能只针对神经元群。你不能只针对小神经胶质。你可能需要考虑大脑中不同类型的协作细胞群,这些细胞群形成了一个功能正常的大脑。”考恩说。

研究仍在继续,全世界的家庭都在与患有这种疾病的儿童进行合作。相对来说,他们是一个小群体,但互联网和社交媒体给了罕见疾病患者联合力量寻找答案的机会,甚至为研究绘制道路,斯金纳说。例如,患有Rett综合征(另一种罕见的神经发育障碍)的孩子的父母注意到,他们的孩子在很小的时候经常患有胆囊疾病。科学文献中没有这样的描述,但是父母们在他们的孩子身上看到了共同的线索。斯金纳说,当他们开始迫切要求得到确认时,研究人员开始研究这个问题,并发现了父母凭直觉知道的联系。

斯金纳说:“家长们希望推动研究,最终为他们的孩子找到治疗方法。”

他说,MEF2C单倍功能不全综合征患儿的家长非常感谢有机会与考恩这样的研究人员交谈。在线支持和信息小组,由来自世界各地的几百个家庭组成,也在参与进一步的研究。研究小组招募了克莱姆森大学的一名研究生,她设计了一份问卷,发给这些家庭。它涵盖了诸如症状何时出现、哪些症状出现以及他们尝试过的治疗方法等话题。

斯金纳表示,与MUSC的合作是值得的。

“这是一种非常合作的关系,”他说。“考恩医生非常乐于回答我们、病人和家属提出的问题。”

考恩表示,这种关系有助于为他的实验室的工作提供真实的环境。

“就在我们自己的后院,在南卡罗来纳,有工具和研究能力能够解决生物学中这些真正复杂的问题。这是一次非常伟大的合作,”他说。