实验药物可以减少寨卡病毒的复制,防止小鼠小

- 编辑:大众自然网 -

实验药物可以减少寨卡病毒的复制,防止小鼠小

一个国际研究小组发现,抑制AHR(芳基烃受体)——一种在调节免疫、干细胞维持和细胞分化方面发挥作用的蛋白质——能使免疫系统更有效地抗击寨卡病毒在机体中的复制。在巴西圣保罗大学生物医学研究所(ICB-USP)进行的实验中,抗病毒疗法被证明能够防止母亲在怀孕期间感染的小鼠胎儿出现小头畸形和其他畸形。

这项研究得到了FAPESP的支持。7月20日发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上的一篇文章描述了这一结果。

“在实验中,我们使用了一种抑制AHR的实验性药物,并观察到寨卡病毒和登革热病毒复制的减少。我们现在打算测试新型冠状病毒疗法的有效性,”冉阿让说皮埃尔·庇隆ICB-USP教授、首席研究员项目与西布莉·加西亚在阿根廷布宜诺斯艾利斯大学的病毒学家,和旧金山的昆塔纳,哈佛医学院的神经学教授在美国。

该研究使用的实验模型与2016年庇隆团队证明寨卡病毒与小头畸形之间存在因果关系时使用的模型相同。在那次试验中,SJL株的雌性小鼠在怀孕的第10天到第12天之间感染了寨卡病毒,这些小鼠比其他实验动物更容易感染寨卡病毒。当幼崽出生时,研究人员发现它们的大脑皮层厚度显著减少,大脑皮层和其他脑细胞的数量和形态也发生了变化。他们还发现,病毒在胎盘和幼鼠大脑中的复制速度远远快于在其他器官中的复制速度。

“我们重复了这个实验,但结果有所不同,”庇隆说。“在我们将寨卡病毒感染怀孕女性之前不久,我们开始口服AHR抑制剂。治疗持续到妊娠期结束。这些幼仔的大脑大小和重量都正常,病毒载量也远低于未接受治疗的对照组。在胎盘和中枢神经系统中几乎检测不到病毒载量。此外,组织病理学分析显示,大脑皮层的厚度没有减少,被病毒杀死的神经系统细胞数量也少得多。”

根据贝隆的说法,在使用AHR抑制剂的老鼠身上没有观察到副作用,但是在在人类志愿者身上测试之前,这个实验必须在猴子身上重复进行。

这项研究花了四年时间才完成。获得FAPESP奖学金的ICB-USP博士候选人Nagela Zanluqui和Carolina Polonio也参加了会议。

《盗梦空间》

金塔纳在哈佛的实验室是世界上AHR蛋白研究的领先中心之一。在接受FAPESP机构的采访时,Quintana说他的研究小组几年前发现干扰素——免疫细胞对感染的炎症反应中产生的蛋白质,控制着AHR的激活。

“因为干扰素是抗病毒免疫反应的核心,我们假设AHR可能参与抑制对病毒的免疫。我们设计了抗ahr疗法,并开发了用于实验的纳米粒子和抑制剂,”Quintana说。

在实验室和动物身上进行的试验证实,病毒激活AHR来抑制宿主的免疫反应。当病原体感染肝脏,触发色氨酸代谢物kynurenine的释放时,就可能发生这种情况。

“这个代谢物激活AHR,它抑制另一种叫做PML(早幼粒细胞白血病蛋白)的蛋白质的表达——对抗病毒免疫反应非常重要——从而让病毒在细胞中更自由地复制,”庇龙说。

在布宜诺斯艾利斯大学,加西亚领导了各种细胞系的实验,包括肝细胞和神经祖细胞,这些干细胞有能力分化成神经细胞和胶质细胞。

“我们用AHR激动剂化合物(放大了蛋白质的作用)和AHR拮抗剂(抑制它)处理了细胞系,”Garcia告诉FAPESP。“通过这种方式,我们证实了这种受体的负调节抑制了寨卡病毒的复制。以同样的方式,我们证明了正向调节促进了病毒在细胞中的复制。”

环境因素

加西亚说,2015年寨卡疫情的影响是高度不对称的。在一些地区和城市,由该病毒引起的先天性综合症和小头畸形的发病率远远高于其他地区。在她看来,这可能是因为环境因素有利于重灾区的感染,或者因为那里的居民更容易感染。这两个因素也可能同时加剧了寨卡病毒的影响。

巧合的是,AHR可以被环境污染物、特定的饮食或内源性微生物群激活。我们的下一个挑战是排除或确认AHR、被污染或社会经济退化的环境和寨卡病毒毒性增强之间存在联系。”加西亚说。