融合蛋白有希望治疗肺动脉高压

- 编辑:大众自然网 -

融合蛋白有希望治疗肺动脉高压

肺动脉高压(PAH)是一种隐匿性疾病。症状可能开始缓慢,甚至在出现之前,广泛的损害已经造成小动脉阻塞,导致肺部血压升高。当症状——最明显的是呼吸短促——严重到足以让PAH患者寻求治疗并获得明确诊断时,患者5年的存活几率略高于50%。

布里格姆妇女医院的心血管医学专家,医学博士Paul B. Yu已经研究了15年多的PAH,以更好地理解这种疾病导致肺部血管丧失的基本过程。在《科学转化医学》杂志上发表的一篇论文中,Yu实验室的成员和布里格姆妇女医院和加速器制药公司的合著者阐明了可能导致血管破坏的潜在生物途径。他们的研究结果从生物学角度解释了为什么激活素和生长分化因子(GDFs)可能与肺血管疾病有关,并解释了激活素/ gdf阻断药物sotatercept(目前正在临床试验中)是如何帮助治疗肺动脉高压患者的。

Yu说:“我们很高兴能对sotatercept的临床前验证做出贡献,并提高我们对驱动肺动脉高压信号分子的理解。”“我们希望这些进步将为这种令人烦恼的疾病带来新的治疗选择。”

目前,肺动脉高压是用血管扩张剂来治疗的,以扩大肺血管和增加血流。Yu和他的团队已经发现了可能有助于更直接地影响潜在疾病过程的生物学洞见。既往研究表明,某些基因中存在遗传形式的pah突变,可能影响动脉循环的发育、成熟和重构。这些基因参与两种通路:骨形态发生蛋白(BMP)信号通路和转化生长因子- TGF (TGF)信号通路。目前认为BMP具有保护作用,而TGF-高表达则具有破坏作用,但具体机制尚不清楚。也有迹象表明,另外两个密切相关的配体,即GDFs和activins,也参与其中。它们在生殖生物学中扮演着重要的角色,但是在多环芳烃的情况下它们又在做什么呢?

在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)的论文中,Yu和同事们展示了来自人类和啮齿类动物模型的数据,以便将这些不同的蛋白质角色紧密连接起来。研究小组发现,在PAH患者和该疾病的啮齿动物模型的肺部病变中,活性素A、GDF8和GDF11的水平有所提高。然后,研究小组测试了加入“配体陷阱”后会发生什么。“配体陷阱”是一种融合蛋白,可以捕获GDF和activin,阻止它们的活性。研究小组发现,通过恢复构成血管壁的细胞的增殖和细胞死亡之间更正常的平衡,融合蛋白在治疗多环芳烃和防止血管重塑方面比血管扩张剂更有效。当模型小鼠在严重疾病后期接受治疗时,尽管之前有损伤,但治疗增加了开放的肺血管数量,而血管扩张剂没有这种效果。

“在PAH中发现GDF和激活素的显著作用是出乎意料的,但如果它们有助于驱动肺血管疾病,这可能有助于解释为什么针对这些配体的治疗可能对PAH有效。”我们的研究表明多环芳烃的中心遗传途径是可控制的,可以作为药物靶点加以开发。”

配体诱捕器目前正被用于多环芳烃的治疗。这种诱捕器的人类版本,被称为sotatercept,最近被美国食品和药物管理局(FDA)授予孤儿药和突破性治疗指定。

最近,sotatercept的制造商Acceleron Pharma公布了PULSAR在PAH患者中的二期试验结果。与安慰剂相比,接受sotatercept治疗的患者在肺血管阻力(PVR)(该试验的主要终点)的降低有统计学意义。由Acceleron赞助并由Brigham调查者部分领导的第二阶段试验,spectrum将继续评估sotatercept在PAH患者中的有效性和安全性。光谱试验正在进行中,目前正在招募患者。

“仍有许多悬而未决的问题,但与临床相关的变化的临床试验,加上疾病的生物学的深入了解,是什么驱使这种疾病的故事,我们可以使用这些知识如何对待在一起的方式是一致的,”Yu说。