研究人员解开了唐氏综合症和阿尔茨海默氏症的

- 编辑:大众自然网 -

研究人员解开了唐氏综合症和阿尔茨海默氏症的

从手指的运动到记忆的创造,人体的行为需要蛋白质相互作用的和谐协调。一个检查和平衡的系统确保了适当的协调生物分子,但当规模倾斜,不平衡的分子关系可能导致紊乱和疾病。发现蛋白质在理想条件下是如何相互作用的,对于理解疾病状态中出了什么问题,以及为新的预防和治疗策略提供信息至关重要。

亚利桑那大学化学系和生物化学系教授沃尔夫冈·佩蒂(Wolfgang Peti)近10年来一直在研究与唐氏综合症和阿尔茨海默病有关的两种蛋白质之间的相互作用。过去的技术限制使得研究人员无法确定这两种蛋白质之间的精确物理关系。Peti与教授Rebecca Page合作,在化学系和生物化学系临时担任研究和教务副主任,通过一种新的方法来解决研究问题。

Peti说:“我们必须开发一种混合技术,将两种强大的化学技术结合起来,从而能够获得这些蛋白质的结构,从而帮助我们理解它们的相互作用。”

研究人员的发现发表在《科学进展》上,为更好地理解和治疗几种神经紊乱提供了基础。

钙调神经磷酸酶,或CN,是几个生物过程的关键调节器,包括人类的发展。该蛋白的过度抑制在唐氏综合征的表型中发挥了关键作用,唐氏综合征是一种由发育过程中的异常事件导致的遗传性疾病,导致21号染色体的增加。

人们已经知道,另一种蛋白质,RCAN1,通常会抑制CN来维持体内的平衡。由于RCAN1是由21号染色体上的一个基因编码的,唐氏综合征患者的RCAN1水平升高,扰乱了平衡,导致CN的过度抑制。

研究人员已经知道,CN和RCAN1之间的不平衡关系对大脑有深远的影响,但之前还不知道RCAN1是如何与CN密切互动并调节的。因为蛋白质的结构决定了它的功能,Peti需要得到这两种蛋白质的“分子图”来理解RCAN1抑制CN的机制。

为了实现这一目标,该团队使用了两项先进技术:结晶学和核磁共振波谱。通过晶体学,可以通过研究晶体固体中蛋白质最基本成分原子的基本排列来确定蛋白质的结构。核磁共振波谱是一种经常用于确定样品的含量和纯度以及分子结构的技术。

其他研究小组过去曾单独使用过这些方法,但由于这些方法本身并不能提供正确的解决方案,因此未能成功地确定两种蛋白质之间的多层面相互作用。Peti和Page意识到需要将这两种技术结合成一种混合技术,以获得难以捉摸的、详细的结构。

佩奇说:“我们不是第一个研究(这种互动)结构的团队。”“为了达到我们对它如何运作的理解水平,真的需要多种方法的结合。”

佩蒂和佩奇都是该大学生物圈5号研究所的成员,他们把大部分功劳归功于助理研究科学家杨力,佩奇称杨力是使这一发现成为可能的“无价的动力”。

“这真的是一场巡回演出。这需要大量的努力来真正改变这些蛋白质的功能,”Page说。

这种先进化学技术的新组合需要一个复杂的计算程序,能够将两种方法的复杂数据组合成一个内聚结构。这引发了美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的查尔斯?施韦特斯(Charles Schwieters)的合作。利用Schwieters的Xplor-NIH计算机软件,Peti和Page将他们的方法合并成一种混合技术,这将能够确定RCAN1和CN的精确相互作用。

研究小组发现,RCAN1通过损害CN向其他蛋白发出信号的能力,并通过阻断该蛋白的活性位点和底物招募位点来抑制CN。RCAN1通过两种不同的方式抑制CN的活性,有效地阻止CN支持正常发育和认知功能。这种相互作用也有助于解释RCAN1的过度活跃是如何导致唐氏综合症和阿尔茨海默病的。

有了这些新信息,研究人员现在可以开发出靶向药物来破坏RCAN1和CN之间不平衡的相互作用。

Peti说:“我们希望这项研究的发现将为治疗或完全预防这些神经紊乱提供新的疗法。”