新的突变在年老老鼠的生殖细胞中积累

- 编辑:大众自然网 -

新的突变在年老老鼠的生殖细胞中积累

宾夕法尼亚州立大学的研究人员称,与年轻的老鼠相比,年老的老鼠在线粒体基因组中有更多的新的突变——发生在个体身上的DNA序列变化,而不是遗传自父母。这些发现可能会对人类产生影响,因为线粒体基因组的突变与多种人类遗传疾病有关,而在现代社会中,母亲往往在较年长时生育孩子,这些新的突变可能会遗传给下一代。

研究人员用极其精确的DNA测序方法整个基因组序列的强国的mitochondria-organelles细胞体内生殖细胞和其他细胞和显示,根据细胞类型的不同,10个母亲小鼠大约两到三倍比他们的近月大崽新的突变。

这项研究是第一次直接测量生殖细胞中整个线粒体基因组的新突变。

一篇描述这项研究的论文,由宾夕法尼亚州立大学的研究人员领导,发表在2020年7月15日的《公共科学图书馆生物学》杂志上。

马科娃说:“直接研究在个人和细胞中发生的新突变非常困难,因为DNA测序技术的错误率远远高于突变率。”“因此,我们常常不知道我们看到的DNA序列的变化是新的突变还是只是序列中的错误。在我们的新研究中,我们使用了一种先进且极其精确的测序方法,因此我们可以确信我们观察到了实际的新突变。”

研究小组使用了一种叫做“双工测序”的技术来确定十个月大的老鼠和它们一个月大的幼鼠的脑细胞、肌肉细胞和卵母细胞(形成卵子的雌性生殖细胞)的完整线粒体基因组中的DNA字母顺序。如果你把一个DNA分子想象成一个扭曲的梯子,你可以把它从梯子的中间分开,每一边都叫做一股。大多数DNA测序方法一次只观察DNA分子的一条链。双链测序读取两条DNA链并对其进行比较,以减少误码率。

“为了减少错误,现代‘下一代’测序技术可以读取一个序列的许多副本,”宾夕法尼亚州立大学博士后研究员、该论文的第一作者芭芭拉·阿贝特优(Barbara Arbeithuber)说。“对同一序列的不同解读会在不同的地方出现错误,所以我们可以比较所有这些解读,然后构建所谓的‘一致’序列。”双工测序可以独立地对两条链进行测序,然后通过比较两条链的共识进一步减少错误。这通常需要相当多的DNA起始材料,所以我们必须优化方案来处理来自单个卵母细胞的少量DNA。”

当研究小组比较母鼠和幼鼠的线粒体基因组序列时,他们发现年长老鼠的所有组织的突变数量都有所增加。这表明,随着老鼠年龄的增长,它们的线粒体基因组会积累突变,因此研究小组想知道他们是否能确定这些突变的来源。

当细胞分裂并为每个子细胞复制其遗传物质时,DNA复制错误可能导致突变。它们也可能是由环境因素造成的,比如紫外线或辐射,或者是DNA修复过程中的错误。

“当我们观察线粒体基因组的突变模式时,它符合我们的预期,大多数突变是通过复制错误发生的,”Arbeithuber说。“但我们也观察到卵母细胞和体细胞突变模式的一些差异。这表明,不同的分子机制对线粒体突变的贡献在这些细胞中是不同的。”

身体,或体细胞,像大脑和肌肉细胞一样,经历许多细胞分裂周期,并在整个生命中继续这样做。相反,卵母细胞分裂的次数有限,主要发生在发育的早期,然后进入一种停滞状态,直到生命后期需要分裂。

马科娃说:“鉴于它们经历了不同数量的细胞分裂,不同的机制对突变过程的贡献在组织之间可能是不同的,这是有意义的。”“然而,因为我们在卵母细胞的线粒体基因组中也看到了一些复制错误突变的证据,这可能是卵母细胞中线粒体基因组的更替,即使细胞没有分裂。”

研究人员认为,他们在母鼠线粒体基因组中看到的突变积累可能对理解人类生殖健康有影响。

马科娃说:“我们发现,仅在9个月后,母鼠的基因突变就增加了2到3倍。”“与人类相比,观察这一增长率将是很重要的,因为在我们开始繁殖之前,我们有更长的时间。在许多社会中,时间在增加,繁殖被推迟到越来越晚的年龄。”