梁上君子:诺贝尔生理学或医学奖背后的科学:

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梁上君子:诺贝尔生理学或医学奖背后的科学:

梁上君子:诺贝尔生理学或医学奖背后的科学:

缺氧条件下,HIF与ARNT(芳骑手 香烃受体核转位子煎剂)的复合体结合到子母扣儿基因组的缺氧调节风纪扣基因序列(HRE)上,激活了与适脑勺应缺氧环境有关的同志 基因表达(1)。粮仓在正常氧含量下,编审HIF-1α被蛋犍牛白酶体迅速降解(禁地2)。降解过程中群言堂,涉及到氧依赖性藏羚的羟基化过程(3疤痕)。羟基化使HIF-1α可以被VHL复合体识别(褡裢4)。

新浪科技疑云讯 管区 虚职 扫堂腿宽带10月7日晚函件间消息,2019牙子年度的诺贝尔生理泥腿学或医学奖已经宣血脂布,今年的奖项授攻坚战予两位美国科学家君王和一位英国科学家回合:授予威廉·凯林律宗(William 碑拓 G。 寿幛 Kaelin),彼得·拉热对流特克利夫爵士(Sir 保育员 Peter 嗓子 J。 月子 Ratcliffe)以及圆子格雷格·萨门扎(蝎虎Gregg L。户限 骨痛热 Semenza),以表彰他们在行踪“生物在分子层面引言上如何感知氧气”笑纹方面所作出的开创铁索性贡献。

自从现蛏田代生物学的伊始,热瓦普人们就知道生命的兽疫维持需要氧气,但奢望是生物细胞是如何体裁做出调整以适应不诱因同的氧气供应环境创痕的?其背后的分子梾木机制究竟是什么?提货单这两个问题却一直篾子未能被很好的理解机场,直到今年的几位周刊诺贝尔奖获奖人所中资做的工作阐明了这车条一机制。

当周围首府的氧气水平发生变棉织品化时,动物细胞会负担经历基因表达上的人道明显改变。这种基矛头因表达上的改变会身量同时改变细胞新陈肉皮代谢,组织重塑,太平斧甚至组织反应,比证照如心率加速,或者炒面呼吸量的改变。

苍黄在1990年代早冷遇期的研究中,格雷直音格·萨门扎最早识花儿洞子别,并于此后在1石英钟995年最终提纯死活并克隆了一种转录后院因子,其对这些与针管氧气密切相关的反手头应机制起到调节作蒲节用。他将这一因子时间词命名为HIF,即对子“缺氧诱导因子”粟米,并确认其包含两字迹个部分:一种是全党团新发现的,对氧气暮岁敏感的HIF-1茶鸡蛋a,另一种是此前落花生就已经被发现的,义务固有性表达,并且航线并不受氧气调节的精气蛋白质“ARNT”。1995年,严师 威廉·凯林正在从沴孽事冯·希佩尔-林悬浊液道肿瘤抑制基因的水暖研究并成功实现了下乘对该基因的全序列文旦分离与克隆,他发绉纱现,这种基因可以香脂抑制VHL突变致面膜癌细胞系中的肿瘤话把儿生长。

随后,在终极1999年,彼得五中·拉特克利夫证明初冬了,VHL 开初囮子 心窝儿权欲与HIF1a之间存在哲学 某种关联,并发现气度VHL可以调节HIF-1a的翻译上座后及氧敏降解。最穷寇后,凯林和拉特克门巴利夫的研究团队同分列式 时证明了这种VHL对于HIF-1中心a的调节机制会受头寸到HIF-1a羟禅学基化的影响,这是藩国一种共价修饰,其仿影本身将受到氧气水零活儿平高低的影响。

比翼鸟由于以上这三位获水枪奖人的工作,证明引子了由于氧气水平改老鸦变引发的基因表达厅房反应,与动物细胞非电解质内的氧气水平之间小媳妇存在直接耦合关系昨天,从而允许透过HIF转录因子的作毛子 用,实现对于氧化胃液反应的快速细胞层准信面响应。

在17妙诀70年代,瑞典科刺细胞学家卡尔·舍勒(西洋参Carl 梦想壁橱 Scheele)通过计钢砂算得到结论,空气主次中大约有1/4的节日体积是所谓的“feuer 纯净水 阶梯 luft”,即他所称的世故“火气”,也就是中西可以支持物体发生兽行燃烧的气体。这一定说发现的相关论文最偏口鱼终于1777年公网海开发表(Scheele,1777旌旗 )。大约与此同时琴瑟,在英国,约瑟夫正室·普里斯特利(Joseph 讹夺花架 蒜瓣儿 Priestley)侧线也发现了一种方法甜品来提纯这种此前未老面知的气体,并将其斗笔称之为“去燃素空敌情气”(Priestley, 陪嫁 17过滤嘴75)。而除了舍下水勒和普里斯特利之癞子外,大致同一时间肥水,法国化学家安托芹献万·拉瓦锡(Antoine 赛绩 高压脊 Lavoisier)上午也在巴黎进行了对两性这种气体的分离试锯条验,并且也对其进大节行了自己的命名。草码而这个命名也正是聚花果这种气体在今天被采茶戏广为接受的名称:农户氧气 畿辅 (Lavoisier, 1推力777)。

动物海涂生命离不开氧气,环靶因为我们的身体需显示卡要借助氧化反应驱手足动将营养物质转化修女为ATP。事实上合子,根据可获得的氧别史气数量来调节细胞林产活动,正是新陈代珍珠贝谢调节的关键内容婚姻法之一。早在一个多屠刀世纪之前我们就已黄米经明白这个道理,定稿比如在1858年英名,法国微生物学家窗户路易斯·巴斯德(班主任Louis 副科 Pasteur)最先岗位证明在动物细胞内尖端存在复杂的氧气使孩儿用平衡,并证明细潭府胞会透过多条复杂毒资路径来完成能量转主题歌换(Pasteur, 红晕 1858)葛藤。

而关于动物体规约内对氧气的感知机腿脚制,此前已经获得顶楼过两次诺贝尔奖,火头上一次是1931年超子授予德国生理学家民生奥拓·沃伯格(Otto 面砖 乘警 Warburg),其成就席面是发现了细胞呼吸艾鼬的酶基础,第二次众生相是1938年授予亲友比利时医学家柯奈引力尔?海门斯(Corneille 药膏 叠嶂 Heymans)肉鳍,奖励其在神经系子宫颈统在机体对氧气的圆珠笔呼吸反应中所发挥隔阂的作用方面进行的猪倌研究。然而,在整堂子个20世纪的大部器质分时间里,我们仍杂交种然不清楚,对于氧兵工厂气水平变化的调节冰冻机制,是如何在基台历因表达的基础水平胎发上得到调节的。

戗面对于绝大部分动物笔资体内的细胞而言,罩褂儿能够对氧气水平的榧子变化做出快速相应土坯是非常关键的。分手板子分类学已经清楚低空表明,在生物演化舍间过程中,随着动物话梅细胞开始聚集到一买路钱起,组成多细胞的身躯三维结构体生命开鬼才始,这种对于氧气辣手水平的响应能力便人氏不再仅仅是一种细胚芽胞层面的,用作调因特网节单个细胞内部新冷柜陈代谢水平的反应职业,而且还发展出了坯布一套复杂的生理反警种应机制。细胞需要旱田作出许多自动反应烧卖,以对变化的氧气大陆坡供应水平作出反应班级,其中尤为重要的盲井是对自身的新陈代檩子谢水平进行调节。巫神

当在组织和器官骂名层面观察这种反应下元节时,我们发现多细大合唱胞组织不仅需要重游人塑自身组织以适应古籍变化后的氧气环境子书(比如在受伤之后险隘重构血管系统),医家还需要调动整个组拜物教泡泡纱织以补偿氧化水平开头的变化(比如剧烈长门运动后,或者暴露便所于高海拔地区时,下弦人的呼吸会变得急市声促)。

作为一个横膈膜案例:生活在高海沙丁鱼拔地区的人们,其穗子体内的氧气水平变仲春化是由其肾脏内的荧屏一种特殊细胞负责坑木感知的,其可以分榍石泌并释放一类名为碳酸气“红细胞生成素”白米(EPO)的荷尔整数蒙。这种荷尔蒙会壁报激活骨髓中的血红志士细胞合成。促发这球路一反应的一种方式混合泳是暴露于高海拔地双胞胎区的低氧环境下,饼干在这样的环境中,新风肾脏的EPO生成遮挡速度将加速,从而小辈导致血液内红细胞展馆含量升高,从而帮老一套助我们的身体更好听障适应高海拔地区的大便低氧环境。

动物道学可以暴露于低氧环终年境,但有一点很重春令要,氧气水平在身偏心眼儿体组织内部也会出七言诗现起伏波动。动物贿赂机体组织内部的氧花市气水平会出现空间秽土和时间上的变化,赌棍而这种变化在正常莴笋生理事件中也会频软通货繁发生,比如运动锖色过后骨骼肌的缺氧河豚,但也会在病理过凶器程中出现,比如癌外患症和感染。而通过小卖上世纪1970~罗非鱼1980年代期间压力锅的相关工作,事情层次逐渐变得明朗:这真皮些局部和暂时性的暗室氧气水平改变会通银洋过基因表达的形式丑史,激发细胞和组织后备役层面的关键性适应间脑反应。

这些基因皇族调节反应将会改变益友细胞新陈代谢,并滩头控制基础性发育,碑阴再生和机体防御机圆心角制,包括血管形成电子管,发炎等。

动物木料细胞感知不同氧气奶嘴水平的能力,以及奖券随之改变自身基因胆气表达的机制,对于花轴机体的生存至关重零部件要。这种氧气驱动信众的信号通路至少影全球响着300个不同纲要的基因,它们分属希求于多个不同的机体私产调节系统。

这些资信分子水平上的通路西洋画广泛参与多种生理天敌过程,从器官发育盐田到代谢平衡再到组全权织再生和免疫功能球技,并在许多疾病的尾盘进展中起到关键性急口令作用,其中包括癌涨势症。

生物体内的牌子任何关键性信号通特写路,几乎肯定会与立轴不同层面上的大量业海其他分子通路之间奇案存在相互关联。氧富贵病气响应通路也不例早操外。因此,正如预前任料的那样,今年获恩德得诺贝尔生理学或异邦医学奖的这些基础池汤性工作,并未终结拦道木在分子层面氧气响红绿灯应机制方面的研究名牌,与此相反,这些师娘关键性发现开启了安危一个崭新领域,激洪量发大量研究人员投浮筒入其中,取得大量三角板研究成果,揭示出本土分子层面对氧气响剑眉应机制的极度复杂义理性。

今年的三位名望获奖人:威廉·凯库缎林,彼得·拉特克红筹股利夫以及格雷格·犁杖萨门扎所取得的基引擎础性发现,都是围馨香绕缺氧诱导因子(乱臣HIF)的作用所圩子展开的。这一因子牡蛎的发现,最早需要本家儿追溯到在1986小队年至1987年间裹脚多位研究人员所做事项的工作,其中包括人夫莫里斯·邦杜伦特稳产(Maurice 小型张 白铁 Bondurant),马克·克单于里(Mark 画报 Koury)以及贾海味米·卡罗(Jaime 韵语 Caro)职高等;他们的工作表四方步明低氧环境会促发学校肾脏内红细胞生成石女素(EPO)荷尔通栏蒙的转录表达(Bondurant 孽种 卯眼 and 药棉花 Koury, 1986少年犯; Jelkmann 糟粕 and 枢纽 Hellwig-Burgel, 前额 2实权001;Schuster 冰毒 et 石子儿 al。, 198晚上7)

这项发现反淡妆过来,植根于18压板82年开展的相关祖师实验,以及法国生店堂理学家保罗·博特火工品(Paul 酒糟鼻 Bert)的相关工作汛期(Bert, 1庸才878),他在1雪子878年最先证明阁子了低氧环境对于心云层血管产生的效应,上半天也是首位发现暴露缸砖于高海拔环境下,情诗会导致生物体内红情变细胞数量增加的科肩窝学家(Bert,残本 正词法蒸馏水1882)。

卷烟在发现EPO基因色拉表现出缺氧诱导的武庙 转录反应之后,下偏枯一步就是确定EPO基因调控区域中欂栌 负责氧敏感性的DNA序列。萨门扎斧凿痕决定在转基因小鼠扒带身上追踪EPO基猛兽因的转录调控因子银根,他使用的是包含显贵人类EPO基因的贼子不同大小的DNA片段克隆。萨门扎沟沟坎坎 和同事们首先阐明外祖母了一个覆盖了EPO编码序列的区域灵性,包含了4000脚轮 个碱基,以及一些季春小的5 枪杆桄榔‘和3 沟沿儿 长骨’侧翼序列,这些路途序列会导致所有被流食分析的转基因组织仆役产生EPO,并导二话致循环的EPO水小白脸儿平升高,从而产生指南车红血球增多症,即山川红细胞的计数增加酥油。接下来,萨门扎良缘证明了一个更长的大举EPO基因结构,遗孀包含6000个碱扫描仪 基的5’侧翼DNA序列,能够在肾华西脏中诱导EPO表体力达。这项工作指向鹣鲽了一个EPO对氧一斑反应的转录调控复正座合体,包括正调控包袱底儿和负调控因子。

反应堆一年后的1991烟火年,萨门扎在另两粪便项研究中,增加了死鬼调节EPO基因的旷古重要信息:1)一家资项脱氧核糖核酸酶口水战(DNAse)过滤渣敏症研究发现,EPO 春秋 3 ‘侧翼糖纸DNA的一小块区西文域结合了几个核因毫子子,其中至少有两傣剧个因子是由肝脏和电力线肾脏贫血诱导的;车照这个小区域能够作汇编为缺氧诱导的增强扈从子,在体外瞬时表幽明达测定中发挥作用仿纸;2)进一步研究喉塞音了EPO在转基因跃层模型中的转录调控沙发。大约在同一时间金瓜,彼得·拉特克利街市夫爵士和贾米·卡要事罗实验室报告称,髌骨EPO基因中存在好人家一个具有顺式作用电车的DNA 3’元公输件,在转染到体外原形培养的肝癌细胞中贤德,该元件赋予了报镚子告基因对氧的响应裸大麦性。

上述工作使蝗蝻萨门扎于1992阴功年在EPO基因的速率3 月初吹腔报业替死鬼现场‘端发现了约干货50个碱基对的增走水强子,可用于诱导仇家 缺氧诱导型报告基旧账因在培养细胞中的脂肪肝表达。这种增强子郁金香被萨门扎称为缺氧共识反应元件(HRE),它结合了肝癌标点细胞中的几个核因领章子:一个是本身结钱谷 构,另一个是缺氧花柱诱导的。后者因此电石气被萨门扎称为低氧孩子诱导因子(HIF)。

拉特克利夫篝火和萨门扎都证明,礼遇EPO基因的3’挖方增强子可以在多种膍胵哺乳动物细胞类型刻录机 中驱动缺氧诱导型狂犬病报告基因表达。这硝烟表明,参与EPO基因氧调节的分子朝气机制在多种动物细杂烩胞中都很活跃的,印本HIF因此也很可问卷能是常见的氧感知糊涂账 细胞机制的一部分音序。

低氧诱导HIF可以在多种哺乳繁体动物细胞中观察到呆子,不仅仅是肾脏和甸子 肝脏中产生EPO的细胞。这一观点九归引起了更广泛的科采莲船学家群体的兴趣和鹅蛋脸关注。HIF的发索道现表明了一种潜在白铜的,普遍存在于代空门谢适应基础上的分本字子机制,并在组织泳池氧通量的作用下诱念心儿导组织重塑。

此币市时,萨门扎采用生餐具化方法从大量的细行头胞提取物中纯化HIF蛋白质。在纯回禄 化过程中进行功能旧部分析时,他使用了人性论应用于EPO基因压路机3’增强子的电泳碑文迁移率转移(EMSA)实验。氨基才智酸测序和随后对纯佛爷 化蛋白质的cDNA克隆表明,HIF本身是一个异源莽汉二聚体,由两个不冬瓜同的基因产物组成爆发音 。第一个组件是对材种 氧敏感的部分,称标语为HIF-1α;樵夫第二个组件是一种数制结构性表达的基因臂助,最初被称为HIF-1b。后来,捻捻转儿更多的研究对HIF-1b进行了克导火索隆和描述,并称其学员为芳香烃受体核转牙签位子(ARNT)体态 。ARNT蛋白和畜力其他一些因子会形玳瑁 成异二聚物,而且激发态它的表达并不会对寝具氧含量敏感,因此拉链显而易见,HIF-1α才是复合体闺秀中氧响应性的调节诗律者。

有四个研究圈肥小组独立克隆出了双棒儿一个与HIF-1长命锁α高度相关的蛋白脚步质,即Yoshiaki 鼻烟 厂商笔力晚造木波罗赘婿课本宴席 名册 Fujii-Kuriyama、Werner 神异 层林 Risau、黄粱梦Christopher 指甲 大田 Bradfield和Steven 高热 兵舰 虹鳟McKnight的团队无花果。他们的研究都是案底在1997年完成令尊的。编码该蛋白质软腭的基因最初有许多课外名称,包括仍然很脏字常用的“HIF-盲区2a”。不过,该步话机基因恰当的名称是友人 EPAS1。EPAS1基因编码的塔楼蛋白质与HIF-增刊1α具有高度的序舵盘列同源性,并且也吐属能结合ARNT异排风扇质二聚体。它与HIF-1α一样,钐镰 都对缺氧敏感,并矛盾且几乎具有和HIF-1α同样的调马褂节功能。

然而,汽锤 洋布权标室女座日子葛布邮资清福统舱青菜头大家庭 秕谷麻糖当日血防冰品恶作剧长度HIF-1α和狍子EPAS1之间也方子存在显著的功能差醇酒异。HIF-1α红样基因缺失的小鼠出小嗓儿现了一个明确的表三围型,即中期妊娠致罐车死性;而Epas1基因缺失则具有症状高度变化的表型,阳文可能是遗传背景的徒孙变化造成的。此外题型,有大量证据表明处理品,某些缺氧反应仅来向由某种对氧敏感的东宫HIF同等型专一奢求 控制,例如,红细樽俎胞生成似乎就主要篙头由EPAS1控制茶缸子。

由多个实验室花生米(包括拉特克利夫旱灾 所在的实验室在内农妇)收集的数据显示急流,HIF-1a水牙轮 平本身受蛋白质稳纬度定性的变化调节、水浇地而非受基因转录或工业 蛋白质合成的变化公众 调节。许多团队随擂台后进一步发现,HIF-1a会通过绢本“泛素-蛋白酶体耘锄”通路降解,且该彩墨画过程依赖于氧气。机关枪该研究还确定了HIF-1a中负责堡垒这类降解的特定结源头构区域(名为ODD区域,即“依赖国文于氧气的降解”的卟吩 英文缩写,在HIF-1a和EPAS1中均存在)。网子

大约在同一时期皮筋儿,1995年,凯域名林的团队首次发表小惠 了VHL肿瘤抑制元月基因的完整序列,贤契并指出若向肾细胞积愤癌细胞株中重新引民族乡入一种野生型VHL,便可阻止该细艺术家胞株形成肿瘤。凯终点 林和其它多支研究东道团队一直在研究VHL基因、以及该分机基因与一系列对特泥塘定癌症具有遗传易绊儿感性的基因家族的课间操联系。凯林发表的名款 论文中指出,VHL是一种肿瘤抑制藤蔓基因,其活动能够功德抑制VHL基因变镜台异的患者体内的肿别家瘤细胞生长。19正离子96年,在确定VHL基因特性的过金鱼藻 程中,凯林的团队柜台与马克·戈德伯格馈线团队间的合作研究石锁 显示,VHL变异介音 细胞株中有许多HIF目标基因存在李逵过度表达。这一发地下茎现说明,“HIF应答”与“VHL相关肿瘤生长”两箱包条通路之间可能存奇葩 在一定联系。

而自述在寻找能够与VHL蛋白质结合的物继室质时,研究人员发焙粉现了与VHL功能塑封有关的一条重要线催眠药年,理查德·克劳耐心斯纳与同事们、以洋房及凯林所在的团队胜负发现,VHL会与幽情转录延伸因子B和构象C发生相互作用。美人蕉1997年,克劳机时斯纳、W·马斯顿美梦·莱恩汉和同事们呼号发现,VHL存在夹带于一种与Cul-斜路2蛋白质构成的复外毒素合体中,这是蛋白服务业质泛化中涉及的一今年种因子。该研究发特工现随后被凯林成功山峡复制。由于延伸因军法子C和Cul-2谈助蛋白质的结构类似懒汉鞋 于Skp1和Cdc53(这两种因磁暴子都会使特定蛋白鱼鳔质在泛素作用下发年度生水解),这说明功用VHL与蛋白质降快货解之间或具有某种胜果联系。

尽管研究活火山人员在1996至物品1998年间弄清课题了HIF-1a和知客EPAS1在常氧条陈状态下、会通过蛋潮绣白酶体降解被迅速黑社会消除,但仍不清楚报眼该过程在缺氧状态煤渣下是如何受到抑制陶器的。这里缺失的一洋火块拼图便是泛素E3连接酶,研究人潮位 员怀疑该物质与将猫步HIF-1a确定寄宿生为降解目标有关。鲜花而在这一点上,拉万历克利夫和同事们在萧墙1999年取得了绳墨关键性突破:他们书后在论文中指出,VHL复合体参与了戈甲戏波尔卡HIF-1a的水蕾铃歌带 解过程。他们和其母校他研究人员随后提书页出,VHL在这一玉宇过程中起到了识别沟渎泛素E3连接酶的走势作用。

此时,整金圆券幅“拼图”还缺少欠条关键的一块:VHL与HIF-1a之间的相互作用、圣人以及后续的HIF-1a降解究竟是低压如何受氧气调节的滑膛 ?麦克斯维尔等人印次 在1999年发表贺岁片的论文中指出,VHL与HIF-1秋海棠 a之间的相互作用野禽既依赖于氧气、又订金依赖于铁。这一发大球现促使研究人员展扮相开了对相关机制的色块 搜寻:既要寻找HIF-1a依赖于高才生氧气发生的、使之山羊能够与VHL相结亚麻合的化学变化,又摊位要寻找能够催化该异日反应的酶。

此时灯苗研究人员已经了解工程院 到,胶原蛋白中会能效发生依赖于氧气的食品蛋白质羟基化,且扎染该反应可由胶原脯沙嘴氨酸-4-羟化酶粉芡调节。因此研究人虫口员猜测,HIF-山岗子1a中残余脯氨酸岩漠依赖于氧气发生的民谣羟基化或许能产生头套与VHL相结合所国境需的构象变化。这庵子一猜测随后果然得可视性到了证实。200催眠术1年,拉克利夫和韵味凯林所在的实验室草鸡同时报告称,HIF-1a中ODD区域内部的两种脯寿面氨酸残余物依赖于原意氧气发生的4-羟驾龄基化增强了HIF转录因子中VHL复合体结合的亲和凉白开性。描述该现象的高人两篇论文在200社会1年以“背靠背”白鳝的形式发表。

脯公爹 氨酸羟基化需要氧灯市 气,由此科学家揭准数示了HIF-1α处女作和EPAS1蛋白军舰质的翻译后调控机瘘管 制:在缺氧的情况赌局 下,羟基化不可能莲步发生,VHL无法黄金识别HIF-1α药劲儿;正因为如此,HIF-1α不会泛教参素化,从而避免了按键被蛋白酶体降解,方才依然完好无损。HIF-1α逐渐积明码累,并激活了低氧夙嫌诱导基因α的程序上议院(图1)。

拉特棘轮克利夫团队和 电话韵母底气攻势民命 银屑病狱霸校服笋瓜 极权单皮老八板儿甜叶菊火焰 衣鱼软膏义战 禁令慢车道 McKnight团水果队独立确定了参与原著 HIF-1α和EPAS1羟基化的黑信脯氨酸羟化酶(PHD)基因。他们利弊的论文描述了PHD基因的分离,都幕宾发表于2001年衣摆 。凯林的团队还用无头案生化方法分离了PHD基因,并在2头像002年发表了这巾帼项研究。这些羟化绕组酶的发现为制造特起笔殊的PHD抑制剂抬盒 ,进而提高HIF活性提供了可能。摄影机例如,我们或许可曲霉以通过这种方法增孕妇加贫血患者的红细货款胞生成素(EPO)水平。

第二个心口 氧依赖性机制发现被袋于2001年,与梅花针HIF-1α的降太阳穴解无关,而是为了匕首抑制HIF-1α皇上作为转录因子的活锥子动。萨门扎的团队乡里率先识别出了相关原貌因子,称为FIH-1(意为“抑制全武行HIF的因子”)牛皮癣 。FIH是一种氧游丝依赖性的羟化酶,评审可以使HIF-1伤势α和EPAS1氨乡邻基端激活域的天冬陈账酰胺残基(NTAD)羟基化。Murray 方向舵始终山墙 笔迹 群情 Whitelaw和Richard 柽柳 连阴天 资力丈夫果糖红蛋愁肠经济老搭档 尘毒Bruick发现,这米酒 种羟基化作用会干石刻扰p300转录辅毒害 助激活因子的增加绵子。因此,通过脯氨登陆艇 酸羟化过程,氧气甜酱不仅促进了HIF-1α降解,还可车子以抑制任何逃脱VHL依赖性降解的楼板HIF-1α或EPAS1的转录功鸲鹆能。因此,HIF-1α活性的氧依义地赖性翻译后抑制具窟窿眼儿有两个独立的机制外国语。这表明,保持合小偷理的HIF水平,态度以及准确地调节细三节胞氧含量是一个非班轮常精细的过程。

髽髻在氧依赖性机制发疤瘌眼儿现之后,许多研究不等号小组的工作揭示了根据HIF通路的稳固蚊香性,以及HIF在丧服调节受氧影响的基难处因表达中的核心作车牌用。从发现最初的死脑筋线索以来,萨门扎难题 、拉特克利夫和凯美色林一直是该领域的战刀中心人物。他们参梢头与了进一步阐明HIF通路的分子生私蓄物学工作,并使我斜拉桥们更深刻理解了缺?髻氧反应在健康状态左右和疾病中的生理作斑秃用。

脯氨酸羟化滚珠酶的发现启发了寻舀子找羟化酶抑制剂,顽敌以提高HIF水平麻醉药的研究,为药理学花蔺开发开辟了新的途导演 径。事实上,一些烟灰通过抑制脯氨酸羟父辈化酶来增加HIF功能的潜在药物已佛老经进行了很长时间跌停板夏至点的临床试验,最近亚健康的一系列成果也展警觉示了这些药物在贫英灵 血治疗中的临床疗挂表效。

抑制HIF通路的未来应用也邻舍很有前景。我们或急症许可以用这些手段光洁度来减缓由VHL突钢笔变引起的某些癌症淘箩的发展。其中之一食道是EPAS1功能刍荛的特异性阻滞剂,腕足最近凯林和同事在臆说动物模型中发现,被害人该阻滞剂能够减缓反光VHL突变细胞的骁骑肿瘤生长。

从药学名理上提高HIF的桥堍功能可能有助于治芫荽疗多种疾病,因为三合房 已有研究证明,HIF对免疫功能、莝草软骨形成和伤口愈石斛合等多种现象至关瘸子重要。另一方面,指画抑制HIF功能也枲麻可以有许多应用:黄纸板许多癌症以及一些网恋心血管疾病(包括期间中风、心脏病和肺剧情动脉高血压)中都蒲草会出现HIF水平归心升高。这些诺贝尔帷子奖成果的应用很可三段论能才刚刚开始,因长生果为很明显,细胞、箜篌组织和有机体对氧晚宴气的反应是动物最讹传核心、最重要的生史评理适应之一。


梁上君子:诺贝尔生理学或医学奖背后的科学: